Главная > Теплый пол > Остановка развития зародыша.


Остановка развития зародыша.




Триплоидия является редкой хромосомной аномалией.

Один набор хромосом имеет 23 хромосом, такой набор называется гаплоидным. Два набора, или 46 хромосом, называются диплоидным набором, а три, или 69 хромосом, называются триплоидным набором. Нормальные клетки имеют 46 хромосом, 23 от матери и 23 от отца. Плоды с триплоидией наследуют дополнительный набор хромосом от одного из родителей. Триплоидия является смертельным состянием. Плоды, с такой аномалией, редко доживают до своего рождения. В большинстве случаев происходит спонтанный выкидыш в первом триместре или мертвоврождение. Те дети, которым удастся родиться живыми, умирают через несколько дней или недель, а те, немногочисленные дети, которые смогут пережить этот срок, будут иметь серьезные и многочисленные врожденные дефекты. Они могут включать в себя замедление роста, дефекты сердца, дефекты нервной трубки (расщепление позвоночника).

Триплоидия. Причины

Триплоидия характеризуется дополнительным набором хромосом. Такой аномальный набор хромосом может быть результатом оплодотворения одной яйцеклетки двумя сперматозоидами. В других случаях, или у сперматозоида или у яйцеклетки может быть дополнительный набор хромосом.

Триплоидия. Факторы риска

Факторы риска развития триплоидии не известны. Однако, триплоидия немного чаще встречается у женщин в возрасте, так же как и некоторые хромосомные аномалии, такие как синдром Дауна. Также стоит обратить внимание на один факт, поскольку триплоидия является случайным хромосомным расстройством, то при последующих беременностях, риск развития этой аномалии буде минимальным. Триплоидия не передается по наследству.

Триплоидия. Проявления

Женщины, беременные плодом с синдромом триплоидии, могут развить преэклампсию. Симптомы и проявления этого состояния включают в себя:

  • Альбуминурия (высокие уровни альбумина в моче)
  • Отеки
  • Артериальная гипертензия (высокое кровяное давление)

Новорожденные с триплоидией часто имеют один или более из следующих врожденных дефектов:

  • Дефекты брюшной стенки
  • Аномалии гениталий (у мальчиков)
  • и нёба
  • Пороки сердца
  • Аномалии конечностей
  • Дефекты почек
  • Дефекты нервной трубки, например расщелина позвоночника
  • Широко расставленные глаза

Триплоидия. Диагностика

Единственный тест, которым можно подтвердить триплоидию – хромосомный анализ (кариотип). Этим тестом подсчитывают количество хромосом, присутствующих в клетках плода. Для выполнения этого теста, доктору необходимо будет получить образец ткани из плода. Затем, эти образцы тканей будут проанализированы на наличие лишних хромосом.

Также, триплоидия может быть обнаружена еще внутриутробно, до рождения ребенка. В этом случае, врачи могут провести ряд диагностических тестов,с помощью которых можно найти некоторые, характерные пороки развития. К таким методикам можно отнести анализ уровней альбумина в моче и УЗИ.

Триплоидия. Лечение

Триплоидию вылечить невозможно. Как правило, диагноз ставится еще по ходу беременности, поэтому многие родители приходят к решению провести аборт. Но некоторые мамы, отказываются от аборта и в случае, если младенец выживет, врачи и другие работники здравоохранения, как правило, будут применять только паллиативные методики лечения с целью улучшения качества жизни ребенка. Лекарственные и хирургические методы лечения не используются из-за смертельной природы этого расстройства.

Хромосомы – это носители генов, в которых содержится наследственная информация. В зрелых половых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках) содержится одиночный или, так называемый, гаплоидный набор хромосом. Он составляет половину двойного (диплоидного) набора, характерного для хромосом всех остальных (соматических) клеток организма. В диплоидном наборе каждая хромосома представлена парой, одна из которых – материнская, а другая – отцовская. Думаю, что со школьной скамьи все помнят, что нормальный хромосомный набор человека состоит из одной пары половых хромосом и 22 пар аутосом, т.е. 46 хромосом. Однако иногда встречаются нарушения. Это называется полиплоидия, т.е. увеличение количества хромосомных наборов в одной клетке (произошло от греческих слов polyploos – многократный и eidos – вид). Когда в клетках человека оказывается по 69 хромосом, то это называется триплоидия (23 хромосомы * 3), а если 92, то тетраплоидия (23 хромосомы *4).

Триплоидия – это одна из наиболее частых спонтанных аномалий хромосомного набора в процессе эмбриогенеза человека. У человека подавляющее большинство триплоидных эмбрионов гибнут в начале второго месяца внутриутробного развития (до 8-й недели беременности). Примерно 22,6% всех спонтанных выкидышей обусловлены полиплоидией. Всего лишь около 1% плодов развиваются до шестого-седьмого месяца развития. И чрезвычайно редкий случай – это рождение живого ребенка с триплоидией. Однако всего через несколько часов после рождения такие дети погибают.

Почему появляется аномалия?

К появлению триплоидии могут привести всего два пути:

  • при оплодотворении в яйцеклетку проникает не один сперматозоид, как должно быть, а два. Каждый сперматозоид несет по одиночному набору хромосом (23 хромосомы) и также 23 хромосомы у яйцеклетки. В итоге в ядре клетки окажется 69 хромосом
  • сперматозоид проникает в яйцеклетку, которая сама имеет 46 хромосом – диплоидный набор. Опять-таки получается 69 хромосом

Триплоидный набор хромосом приводит к многочисленным порокам развития:

  • сращение пальцев рук и ног
  • расщелины верхнего нёба
  • нарушения развития нервной, мочеполовой систем и т.д.

Однако известно, что даже значительные аномалии развития другой природы далеко не всегда приводят к гибели, в некоторых случаях дети живут недели, месяцы и даже годы. Триплоидия же совершенно не совместима с жизнью ребенка. Почему? На этот вопрос ученым еще предстоит ответить.

Хочу заметить, что никакой предрасположенности к этой аномалии у человека не существует. В настоящее время в литературе не описан ни один случай повторного появления ребенка с этой патологией в одной и той же семье. Исходя из этого, можно сделать вывод, что риск повторения триплоидии в семье фактически равен нулю.

Тетраплоидия, то есть два диплоидных (92 хромосомы) набора хромосом в клетках встречается крайне редко – в три раза реже по сравнению с триплоидией. Из всех эмбрионов с имеющимися хромосомными аномалиями тетраплоидия диагностируется не более чем у 5-6%.

Эта хромосомная аномалия также может возникнуть различными способами:

  • при оплодотворении диплоидной (46) яйцеклетки диплоидным(46) сперматозоидом
  • при оплодотворении гаплоидной (23) яйцеклетки тремя гаплоидными сперматозоидами
  • тетраплоидный (92) эмбрион возникнет, если нормальная зигота (клетка, получившаяся в результате слияния) разделится на две нормальные клетки (46), но затем эти клетки вновь сольются в одну

Развитие тетраплоидов у человека, так же как и триплоидов, сопровождается пороками развития многих органов. Очень редко такие эмбрионы доживают до плодного периода. Чаще всего гибель происходит в течение первых двух месяцев эмбриогенеза. В настоящее время в литературе описаны всего лишь пять случаев рождения живых детей с тетраплоидией. Все дети имели самые разнообразные пороки развития тела, срок их жизни не превысил нескольких месяцев.

В настоящее время на триплоидию проводится пренатальный скрининг. Подробнее о пренатальном скрининге можно прочитать

    Схема строения хромосомы в поздней профазе метафазе митоза. 1 хроматида; 2 центромера; 3 короткое плечо; 4 длинное плечо … Википедия

    I Медицина Медицина система научных знаний и практической деятельности, целями которой являются укрепление и сохранение здоровья, продление жизни людей, предупреждение и лечение болезней человека. Для выполнения этих задач М. изучает строение и… … Медицинская энциклопедия

    Раздел ботаники, занимающийся естественной классификацией растений. Экземпляры со многими сходными признаками объединяют в группы, называемые видами. Тигровые лилии один вид, белые лилии другой и т.п. Похожие друг на друга виды в свою очередь… … Энциклопедия Кольера

    генетическая терапия ex vivo - * генетычная тэрапія ex vivo * gene therapy ex vivo генотерапия на основе изоляции клеток мишеней пациента, их генетической модификации в условиях культивирования и аутологичной трансплантации. Генетическая терапия с использованием зародышевой… … Генетика. Энциклопедический словарь

    Животные, растения и микроорганизмы наиболее распространенные объекты генетических исследований.1 Acetabularia ацетабулярия. Pод одноклеточных зеленых водорослей класса сифоновых, характеризуются гигантским (до 2 мм в диаметре) ядром именно… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

    Полимер - (Polymer) Определение полимера, виды полимеризации, синтетические полимеры Информация об определении полимера, виды полимеризации, синтетические полимеры Содержание Содержание Определение Историческая справка Наука о Полимеризация Виды… … Энциклопедия инвестора

    Особое качественное состояние мира, возможно, необходимая ступень в развитии Вселенной. Естественно научный подход к сущности Ж. сосредоточен на проблеме ее происхождения, ее материальных носителей, на отличии живого от неживого, на эволюции… … Философская энциклопедия

Хромосомы – это структуры в клетке, носители генов, в которых содержится наследственная информация. У здорового человека, не страдающего отклонениями, количество хромосом должно быть 46 (23 пары хромосом).

В яйцеклетке и сперматозоиде в норме содержится по 23 хромосомы (1 хромосома из каждой пары). Это называется гаплоидный набор хромосом. После слияния мужской и женской половых клеток образуется зигота (оплодотворенная яйцеклетка), и количество хромосом в ней удваивается и достигает 46 (23 от матери и столько от отца). Это диплоидный набор хромосом. Однако иногда встречаются нарушения в виде увеличения количества хромосомных наборов в одной клетке, что ведет к невозможности нормального функционирования организма и появлению неизлечимых болезней.

Триплоидия – это одна из наиболее частых спонтанных аномалий хромосомного набора в процессе эмбриогенеза и заключается она в том, что в клетках оказывается по 69 хромосом (не по 2, а по 3 хромосомы из каждой пары).

Плоды с триплоидией наследуют дополнительный набор хромосом от одного из родителей. К появлению этого отклонения могут привести два пути:

  • при оплодотворении в яйцеклетку проникает не один сперматозоид, как должно быть, а два. Каждый из них несет по одиночному набору хромосом (23 хромосомы) и также 23 хромосомы есть у яйцеклетки. В итоге, в ядре клетки оказывается 69 хромосом;
  • сперматозоид проникает в яйцеклетку, которая сама вследствие нарушения ее образования имеет 46 хромосом. В этом случае также получается 69 хромосом.

Триплоидия является смертельным состоянием. Подобные изменения хромосомного набора практически не встречаются среди живорождённых детей, так как приводят к серьёзнейшим нарушениям и чаще всего являются причиной внутриутробной гибели эмбриона на ранней стадии развития. В большинстве случаев происходит выкидыш в первом триместре или мертворождение. Те дети, которым удалось родиться живыми, умирают через несколько дней или недель, а те, кто смог пережить этот срок, будут иметь серьезные многочисленные врожденные дефекты. Они могут включать в себя замедление роста, пороки сердца, дефекты нервной трубки (расщепление позвоночника).

Наследственной предрасположенности к этой аномалии у человека нет, фактически она возникает случайно. Риск повторения триплоидии у одних и тех же родителей крайне низкий.

Виды триплоидии

Триплоидию можно разделить на два типа. При I типе дополнительный набор хромосом будет иметь отцовское происхождение, а при II типе дополнительный набор будет иметь материнское происхождение.

Дигиния (триплоидия материнского происхождения) характеризуется излишком материнских хромосом в кариотипе плода. Избыток материнских хромосом в кариотипе может образоваться из-за того, что в оплодотворенную яйцеклетку оказывается вовлеченным полярное тельце. Полярные тельца – это крохотные образования на поверхности яйцеклеток, также содержащие хромосомы. Проникновение такого образования внутрь оплодотворенной яйцеклетки может сказаться на малыше, передав ему лишний хромосомный комплект.

Синдром триплоидии также может развиться, если оплодотворение произошло через короткий промежуток времени после приёма противозачаточных средств или длительных менструальных циклов. Играет роль и возрастной фактор: чем старше женщина, тем выше риск возникновения этого заболевания.

Для материнской триплоидии характерен маленький размер плаценты и регресс в данном случае возникает потому, что тощая плацента не может достаточно обеспечивать большой плод.

К дефектам лица у плода при материнской триплоидии относятся широко расставленные глаза, низкая спинка носа, деформированные низко посаженные уши, маленькая нижняя челюсть, необычная форма черепа, заячья губа и /или расщелина в нёбе.

Дефекты туловища проявляются в деформации и сращивание пальцев на руках и ногах, аномалии половых органов, появлении отверстий в брюшной стенке. Внутренние органы также функционируют неправильно: недостаточно развиты надпочечники, возможна кистозность почек, врожденные дефекты сердца, пороки развития печени и желчного пузыря. Помимо всего прочего, наблюдается аномальное развитие мозга, умственная отсталость, дефекты нервной трубки (вплоть до роста головного или спинного мозга вне тела).

Аномалии развития плода могут быть заметны при проведении УЗИ уже на 12 неделе. Есть ряд признаков, по которым врач может прогнозировать возможные нарушения. Для материнской триплоидии характерны, прежде всего, ассиметричные задержки в развитии плода.

Отцовская триплоидия обусловлена слиянием яйцеклетки с двумя сперматозоидами (диспермией) или оплодотворением диплоидным сперматозоидом (диандрия), поэтому, в этих случаях, дополнительный набор хромосом будет иметь отцовское происхождение.

На УЗИ при таких отклонениях плацента будет казаться утолщенной с кистозными образованиями. Плод может быть нормальным или немного меньше нормы, в некоторых случаях можно обнаружить водянку у плода. Отцовская триплоидия связана с повышенным риском развития трофобластической болезни у матери. Трофобластическая болезнь - это доброкачественные и злокачественные новообразования, исходящие из клеток плаценты. Иногда трофобластическую болезнь называют «эмбриональный рак». К трофобластической болезни относятся пузырный занос, хориокарцинома и хорионэпителиома.

Пузырный занос – состояние, сопровождающееся разрастанием трофобласта (наружный слой клеток зародыша), заполняющего полость матки. Вместо развития плода в матке формируются кисты, напоминающие гроздья винограда.

Полный пузырный занос возникает, когда по неизвестным причинам происходит потеря материнских генов и дублирование отцовского генома. Иногда (в 5% случаев) полный пузырный занос вызван оплодотворением пустой (безъядерной) яйцеклетки двумя сперматозоидами. Первым клиническим признаком этого явления является несоответствие размеров матки сроку беременности: матка больше, чем должна быть по сроку. Макроскопически визуализируются отечные хориальные ворсинки, пузырьки. Эмбрион погибает на ранних стадиях развития, до установления плацентарного кровообращения.

Неполный (или частичный) пузырный занос вызван триплоидией, получившейся в результате оплодотворения яйцеклетки двумя сперматозоидами. Эти клетки содержат один набор материнских хромосом и двойной набор отцовских.

Пузырный занос - редкое заболевание и чаще встречается у повторнородящих в старше 35 лет. Заболевание характеризуется следующими симптомами, каждый из которых является показанием к госпитализации:

  • обильное кровотечение из половых путей и рождение пузырьков заноса;
  • размеры матки превышают норму, которая должна быть на соответствующем сроке неосложненной беременности;
  • отсутствие достоверных признаков беременности: плод не определяется при помощи ощупывания, ультразвукового исследования, сердцебиение плода не выслушивается и не регистрируется при аппаратном исследовании; - убрать! Мы должны выявить пузырный занос задолго до того, когда можно ощапать плод и выслушать сердцебиение
  • ранний токсикоз тяжелой степени (тошнота и чрезмерная рвота, слюнотечение, симптомы нарастающей печеночной недостаточности, истощение), анемии в связи с повторяющимися кровотечениями.

До появления клинических симптомов диагноз пузырного заноса устанавливается при ультразвуковом исследовании. Вместо нормальной структуры плодного яйца обнаруживается картина, получившая название «снежной бури». В яичниках определяются лютеиновые кисты. При исследовании гормонов отмечается высокий уровень хорионического гонадотропина (ХГЧ), иногда многократно превышающий норму для данного срока беременности.

При установленном диагнозе назначают операцию по удалению патологических наростов ткани, по-другому называемая «выскабливание полости матки». Иногда операцию приходится проводить повторно, чтобы полностью удалить остаток патологической ткани.

При неполном пузырном заносе необходимо проводить прерывание беременности даже при наличии живого эмбриона, поскольку прогноз для такой беременности все равно неблагоприятный – в недоношенном сроке беременности, пока плод еще не жизнеспособен, происходит самопроизвольное прерывание беременности, которое сопровождается массивным кровотечением, угрожающем жизни женщины. Довести такую беременность до доношенного срока и родить здорового ребенка невозможно.

После хирургического вмешательства нужно регулярно следить за уровнем содержания ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) в крови. Если его уровень снижается, это говорит о том, что остатков хориальной ткани в матке не имеется. Однако только повторные результаты анализа могут дать уверенность в отсутствии пузырного заноса.

Опасность пузырного заноса заключается ещё и в том, что он может вызвать хориокарциному – форму рака, при котором плацентарная ткань перерождается в злокачественную. Данная патология наблюдается в одном случае из тридцати тысяч беременностей. Для её лечения назначают химиотерапевтические средства.

Методы выявления триплоидии

При материнской триплоидии ни биохимический скрининг, ни ультразвуковое исследование не может с точностью установить наличие триплоидии у плода. Однако уже на 12 неделе беременности УЗИ может выявить характерные для этого отклонения признаки:

  • частота сердечных сокращений ниже 120 ударов в минуту;
  • нарушение разделения головного мозга на отделы;
  • выворот органов брюшной полости в грыжевой мешок в области пуповины.

Важно отметить, что наличие этих маркеров не является диагнозом, достоверно подтверждающим наличие хромосомной патологии у плода. Если скрининг при беременности показывает высокий риск какой-либо патологии, женщине рекомендуют инвазивную диагностику. На сроке 11-14 недель это хорионбиопсия, в 16-20 недель амниоцентез, после 20 недели кордоцентез. Эти исследования помогают дать практически 100% верный ответ о генетическом «здоровье» плода. Минус заключается в том, что у 1-2% женщин в результате процедур может случиться выкидыш или различные осложнения течения беременности. Наиболее безопасным считается амниоцентез. Каждая пара сама решает - стоит ли проводить инвазивную диагностику. Если в ее результате будет выявлена хромосомная аномалия - женщине предлагают прерывание беременности.

Триплоидию вылечить невозможно и многие родители принимают в этом случае решение сделать аборт. Этот вариант наиболее гуманный по отношению к родителям и к плоду, так как полноценная жизнедеятельность при таком диагнозе невозможна, а ребёнок чаще всего живёт совсем недолго и имеет очень слабое здоровье. В случае отказа от аборта, если ребёнок выживет, специалисты будут применять только поддерживающие методики лечения, чтобы по возможности улучшить качество его жизни.

Безопасный и высокоточный тест Panorama - неинвазивный пренатальный ДНК тест (НИПТ) практически также эффективно, как и инвазивная диагностика, выявляет распространенные генетические болезни плода, в том числе и триплоидию. Тест Panorama способен выявить хромосомные аномалии на довольно раннем сроке беременности – с 9 недель. Ещё один положительный момент – данная диагностика абсолютно безопасна как для матери, так и будущего ребенка. Сама процедура сдачи теста очень проста – осуществляется забор крови из вены у матери. С помощью особых технологий и алгоритмов в полученном материале производят разделение ДНК плода и матери. Выделенная ДНК плода проходит специальный анализ на компьютере, по результатам которого определяется персональный уровень риска хромосомных патологий.

Определение триплоидии с помощью НИПТ – клинически важная задача. Раннее выявление этого хромосомного отклонения позволяет осуществлять пристальный медицинский контроль и уход за пациенткой.

Прогнозы после беременности с триплоидией

В некоторых случаях, как при материнской, так и при отцовской триплоидии может произойти регресс беременности. Если вы столкнулись с неразвивающейся беременностью или у вас произошел самопроизвольный выкидыш, то всегда возникает вопрос, почему это случилось,

и что следует предпринять, чтобы это не повторилось.

Чаще всего абортивный материал направляют на гистологическое исследование, который помогает определить наличие предракового состояния или рака.

Триплоидия выявляется в результате генетического исследования абортуса (недоразвитый плод, полученный в результате самопроизвольного или искусственного аборта) с помощью кариотипирования.

Однако обычное кариотипирование, хоть и может определить числовые аномалии хромосом, в том числе триплоидию, не позволяет определить происхождение дополнительного набора хромосом, то есть произвести идентификацию триплоидии материнской или отцовской. Кроме того, при оплодотворении «пустой» яйцеклетки двумя сперматозоидами кариотип может определить хромосомный набор как нормальный диплоидный. Поэтому кариотипирование невозможно использовать для диагностики пузырного заноса.

Стоит отметить, что дифференцировать материнскую и отцовскую триплоидии при планировании следующей беременности крайне важно, так как дигиническая (материнская) триплоидия несёт за собой низкий риск повторного возникновения данной аномалии и осложнений у женщины, а диандрическая (отцовская) и наличие частичного пузырного заноса может представлять собой серьезную угрозу развития онкологической патологии.

Существует эффективное решение проблемы – молекулярное кариотипирование «ОПТИМА», которое позволяет точно определить наличие хромосомной патологии плода. В отличие от анализа кариотипа, тест «ОПТИМА» определяет все виды триплоидий.

Тестирование абортивного материала производится на специальном оборудовании с применением улучшенного биоинформатического алгоритма, который дает возможность определить происхождение отклонений (отцовское или материнское), а также определить точный размер и генетические координаты дисбаланса. Эта информация может стать весьма ценной для супружеской пары при определении дальнейших шагов.

Планирование беременности после триплоидии необходимо обсудить со специалистом после рассмотрения результатов теста «ОПТИМА» или кариотипирования. Врач даст все необходимые рекомендации и подскажет оптимальные сроки для наступления следующей беременности. Следует помнить, что триплоидия – аномалия, которая образуется, как правило, случайным образом, поэтому у пары, столкнувшейся с этой проблемой, есть все шансы на появление в семье здорового малыша.

Триплоидия - геномная мутация, при которой в кариотипе присутствуют три гаплоидных набора хромосом. У человека теоретически возможно существование трех вариантов триплоидных кариотипов: 69,XXX; 69,XXY и 69,XYY. Основной механизм формирования триплоидии - диспермное оплодотворение. Кроме того, она может возникнуть в результате слияния диплоидной и гаплоидной гамет, при этом формирование диплоидии в гамете может быть следствием нерасхождения целых хромосомных наборов в мейозе. Диплоидия в ооцитах возникает преимущественно в первом делении мейоза.

В очень редких случаях триплоидный кариотип формируется в результате эндорепликации одного из родительских геномов в зиготе. Практически в 90% случаев дополнительный хромосомный набор в зиготе имеет отцовское происхождение, причем в 50-65% случаев он связан с диспермией. Теоретически ожидаемое соотношение частот кариотипов 69,XXX; 69,XXY и 69,XYY при условии формирования триплоидии вследствие диспермного оплодотворения должно составлять 1:2:1.
В действительности оно стремится к соотношению 1:2. Это обусловлено тем, что кариотип 69,XYY обнаруживают очень редко, что связано с его ранним летальным эффектом.

Фенотипические признаки триплоидии достаточно вариабельны. В одних случаях в материале спонтанных абортов обнаруживают пустые плодные мешки, в других - патологические плодные мешки с остатками резорбирующегося эмбриона, в третьих - плоды с множественными пороками развития. Известны редкие случаи рождения детей с триплоидным хромосомным набором. Такие новорожденные имеют небольшую массу тела, широкий задний родничок с недоразвитыми затылочными и теменными костями черепа, расщелину нёба, синдактилию III и IV пальцев рук, а также пороки сердца.

В большинстве случаев их относят к триплоидно-диплоидным мозаикам. Вместе с тем описаны уникальные случаи рождения детей с мозаичными вариантами триплоидии, но без клона нормальных диплоидных клеток, например 69,XXX/47,XX,+8 и 69,XXX/47,XX,+15. Оба ребенка имели комплекс аномалий, характерных как для триплоидии, так и для трисомии по соответствующим хромосомам.
Первая девочка прожила 58 дней, а вторая - 2,5 года.

При характеристике фенотипических признаков триплоидии в эмбриогенезе человека принципиально важно подчеркнуть, что ее эффекты во многом связаны с родительским происхождением дополнительного хромосомного набора вследствие эффекта геномного импринтинга. В случае триплоидного кариотипа диандрогенетического происхождения формируется клиническая картина частичного пузырного заноса, сопровождающаяся гиперплазией клеток трофобласта и кистозной трансформацией ворсин хориона.

В случае отсутствия материнского хромосомного набора и при существовании двух гаплоидных наборов отцовского происхождения развивается полный пузырный занос, характеризующийся более выраженными гиперпролиферативными изменениями трофобласта, отсутствием сформированного эмбриона и высоким риском трансформации в хорионэпителиому. В связи с этим для прогноза риска развития онкологических осложнений у женщины существенное значение имеет своевременная цитогенетическая и молекулярно-генетическая диагностика пузырного заноса с целью дифференциации двух форм патологических изменений.

Тетраплоидия (присутствие в кариотипе четырех гаплоидных наборов хромосом) возникает преимущественно вследствие нарушений цитокинеза при дроблении бластомеров.
Реже она является результатом слияния двух диплоидных гамет или оплодотворения яйцеклетки тремя гаплоидными сперматозоидами. Тетраплоидия - летальная мутация на организменном, но не на клеточном уровне. Так, например, известно, что ряд клеток (гепатоциты, кардиомиоциты, клетки эпителия мочевого пузыря и трофобласта плаценты) могут иметь не только тетраплоидный хромосомный набор, но и более высокие степени полиплоидизации. Фенотипически тетраплоидия часто ассоциирована с пустыми плодными мешками (анэмбриония).

Ее присутствие на стадии бластомеров замедляет темпы их дробления и приводит к нарушению их миграции внутрь бластоцисты, что делает невозможным нормальное формирование и дифференцировку внутренней клеточной массы. Вместе с тем известны редкие случаи рождения детей с тетраплоидным хромосомным набором, в том числе и в чистой (немозаичной) форме. К настоящему времени в литературе описаны десять новорожденных с чистой формой тетраплоидии.

Для большинства из них характерны внутриутробная задержка развития, гипотония, лицевые аномалии (выступающий лоб, микрофтальмия, низко посаженные уши, расщелина нёба), пороки сердца и нарушения психомоторного развития.
Продолжительность жизни варьирует от 30 ч до 26 мес. Мозаичный вариант тетраплоидии имеет, как правило, более мягкое фенотипическое проявление, что может быть связано с присутствием полиплоидии только в части клеток или тканей.

Анеуплоидия - наиболее распространенная геномная мутация у человека. Среди всех клинически распознаваемых беременностей частота ее обнаружения составляет около 5%. Теоретически в кариотипе человека анеуплоидия может быть представлена следующими формами:

Нуллисомия - полное отсутствие гомологов какой-либо пары хромосом;
моносомия - отсутствие одной из гомологичных хромосом;
трисомия - присутствие в кариотипе дополнительной гомологичной хромосомы;
тетрасомия и полисомия - присутствие четырех и более копий гомологичных хромосом;
двойные и тройные трисомии - наличие в кариотипе дополнительных копий двух или трех пар гомологичных хромосом одновременно.

Большинство этих вариантов приводит к нарушениям внутриутробного развития. Нередко их обнаруживают при исследовании материала спонтанных абортов или в бластомерах при проведении преимплантационной генетической диагностики. Только немногие варианты анеуплоидий (трисомии по некоторым аутосомам и половым хромосомам, моносомия по хромосоме Х) совместимы с живорождением и приводят к формированию клинически хорошо очерченных хромосомных болезней.

Самая частая геномная мутация у человека среди всех типов анеуплоидий - трисомия по аутосомам. Среди спонтанных абортусов I триместра беременности на ее долю приходится около 50% регистрируемых хромосомных нарушений. Частота трисомий по разным хромосомам существенно варьирует. Так, самая распространенная анеуплоидия - трисомия хромосомы 16, обнаруживаемая у 30% эмбрионов с трисомным хромосомным набором. Далее следуют трисомии по акроцентрическим хромосомам и хромосомам 2, 7 и 18. Трисомии по хромосомам 1, 5 и 19, напротив, чрезвычайно редки. Их практически не обнаруживают в материале спонтанных абортов, так как они приводят к остановке развития на самых ранних этапах эмбриогенеза.

Очевидно, что наблюдаемые различия в частоте трисомий отражают разную морфофункциональную значимость генного состава хромосом, воввлеченных в анеуплоидию. В основе возникновения трисомии лежат преимущественно ошибки сегрегации хромосом в мейотическом делении клеток, приводящие к формированию дисомных гамет. Среди них следует отметить нерасхождение гомологичных хромосом в первом делении или сестринских хроматид во втором делении мейоза, преждевременную сегрегацию хроматид в первом мейозе и нарушения кроссинговера, приводящие к ахиазматическому нерасхождению гомологов. Большинство ошибок сегрегации хромосом возникает в первом делении мейоза у женщины. Более того, вероятность формирования анеуплоидных гамет заметно увеличивается с возрастом матери, что считают одним из основных показаний для проведения пренатальной диагностики хромосомных болезней.

Двойные и тройные трисомии - редкий тип аномалий, формирующийся вследствие одновременного нерасхождения двух или трех хромосом. Частота их обнаружения в материале спонтанных абортов составляет 0,2-2,8 и 0,025% соответственно. Есть данные о более раннем прекращении развития зародышей с двойными трисомиями и о более старшем возрасте их матерей по сравнению с таковым при трисомиях по одной хромосоме. У живорожденных описаны двойные трисомии хромосом 13, 18, 21, X и Y. Известны тетрасомии по половым хромосомам, а также по хромосоме 21.

Моносомия - геномная мутация с очень ранним летальным эффектом. Элиминация большинства эмбрионов с аутосомными моносомиями происходит уже на доимплантационном этапе развития. Среди спонтанных абортусов I триместра беременности частота моносомий по аутосомам составляет менее 1% всех регистрируемых нарушений кариотипа. Как правило, это моносомии акроцентрических хромосом, преимущественно 21 и 22. Следует отметить, что применение методов молекулярно-цитогенетического анализа (FISH, CGH) для исследования кариотипа клеток спонтанных абортусов (особенно при невозможности получения препаратов метафазных хромосом) позволило обнаружить более широкий спектр аутосомных моносомий. Присутствуя, как правило, в мозаичном состоянии с нормальной клеточной линией, такие хромосомные нарушения оказываются совместимыми с прохождением ранних постимплантационных этапов развития. Более того, известны уникальные случаи рождения детей с моносомией 21.

Единственной совместимой с жизнью считают моносомию по хромосоме Х, которую обнаруживают среди новорожденных с частотой 0,04-0,07%. В 70-80% случаев единственная хромосома Х наследуется от матери, а отцовские хромосомы Х или Y теряются в гаметогенезе или на ранних этапах дробления. Существование в кариотипе моносомии Х приводит к формированию синдрома Шерешевского-Тернера. Тем не менее летальность при этом хромосомном нарушении все же велика и приближается к 100%. Большинство эмбрионов с моносомией Х погибают до 6-й недели гестации. В 60% случаев зародыши представлены пустыми плодными мешками.

Остальные эмбрионы в эти сроки не имеют видимых анатомических аномалий. На более поздних этапах формируется комплекс патоморфологических нарушений: генерализованный отек, билатеральная гигрома шеи, пороки сердца, аорты, мочеполовой системы, аномалии скелета, узловатый амнион и аплазия сосудов пуповины. Моносомия по хромосоме Х сопровождается нарушением формирования гонад, которое выражается в значительной редукции фолликулов и их замене соединительной тканью.

Нуллисомии по аутосомам регистрируют только у эмбрионов на преимплантационных этапах развития.

Хромосомные мутации - нарушения структуры хромосом. В основе их возникновения лежат разрывы сахарофосфатных связей в молекуле ДНК с вовлечением одной или нескольких хромосом. Воссоединение разорванных концов происходит с помощью ферментов репарации ДНК. Если концы фрагментов, принадлежащих к одной и той же хромосоме, объединятся без потери хромосомного материала и в прежней ориентации, то хромосома сохранит свою структуру. В случае утраты хромосомного материала, изменения ориентации фрагмента или его присоединения к другим негомологичным хромосомам будут возникать структурные перестройки. Существует несколько типов структурных аберраций хромосом.

Делеция - утрата части хромосомного материала. Она может возникать как на концевых участках хромосом (терминальная делеция), так и во внутрихромосомных регионах (интерстициальная делеция). Фенотипический эффект делеций обусловлен потерей хромосомного материала, содержащего определенный набор генов. Дополнительный вклад может вносить нарушение структурной последовательности гена, непосредственно вовлеченного в разрыв хромосомы.

В некоторых случаях размер делеций может составлять всего несколько миллионов пар азотистых оснований (1-3 Mb), что значительно затрудняет их цитогенетическую диагностику с использованием дифференциально окрашенных препаратов метафазных хромосом и требует применения высокоразрешающих методов молекулярно-цитогенетического анализа. Кроме того, использование современных молекулярно-цитогенетических технологий, и особенно микрочипов, не только позволяет довольно успешно диагностировать уже известные микроделеционные синдромы, но и служит основой для описания новых хромосомных болезней.

В процессе мейоза при конъюгации гомологичных хромосом, одна из которых несет интерстициальную делецию, интактный участок неповрежденной хромосомы не может найти в первой гомологичную последовательность для взаимодействия. В результате образуется петлевидная структура, которая помешает нормальному течению рекомбинации и в конечном итоге может привести к нарушению сегрегации хромосом. Таким образом, у носителей делеций высоковероятны нарушения мейоза, сопровождающиеся формированием несбалансированных или анеуплоидных гамет.

Дупликация - хромосомная мутация, представленная удвоением участка хромосомы. Если он располагается непосредственно за исходной последовательностью, то такую дупликацию называют тандемной. Фенотипический эффект дупликаций связан с увеличением копийности генов, расположенных в регионе мутации. Так же как и при делеции, хромосома с дупликацией неспособна к нормальному взаимодействию с другим гомологом в ходе мейоза, что приводит к образованию петлевых структур и, как следствие, нарушениям сегрегации и формированию несбалансированных гамет.

При характеристике этого типа мутаций особого внимания заслуживают так называемые сегментные дупликации генома - повторяющиеся блоки хромосом с высокой (более 95%) степенью идентичности нуклеотидных последовательностей. Неаллельная гомологичная рекомбинация между ними приводит к формированию микроделеций и микродупликаций. В зависимости от размера вовлеченного региона эти перестройки приводят к развитию либо микроделеционных (микродупликационных) синдромов, либо моногенных заболеваний.

Инверсия - поворот участка хромосомы на 180. В зависимости от того, затрагивает ли она одно или оба плеча хромосомы, различают пара- и перицентрические инверсии соответственно. Течение мейоза хромосом с инверсией значительно затруднено вследствие образования особых петлевых структур. При сегрегации гомологичных хромосом, одна из которых несет инверсию, вероятность формирования нормальных гамет составляет только 25%. В связи с этим носители инверсии, у которых она может не иметь никаких фенотипических признаков, характеризуются нарушениями гаметогенеза вследствие высокой вероятности формирования несбалансированных гамет.

Инсерция - вставка фрагмента одной хромосомы в другой регион той же или другой негомологичной хромосомы. В первом случае образуется интрахромосомная, во втором - интерхромосомная инсерция. В случае если встраиваемый фрагмент хромосомы имеет терминальное или интерстициальное происхождение, для возникновения инсерции требуется три или четыре хромосомных разрыва соответственно. В зависимости от ориентации встроенного фрагмента по отношению к центромере различают прямые и инвертированные инсерции.

При инсерции не происходит изменения числа копий перестроенных участков хромосом, а фенотипический эффект может быть связан с эффектом положения, а именно с перемещением блока структурных генов из одного хромосомного окружения в другое. Поведение хромосом с инсерцией в мейозе в значительной степени зависит от размера встроенного фрагмента и характеризуется конъюгацией гомологичных хромосом при инсерциях небольшого размера либо формированием квадривалентов при значительных вставках. Результатом мейоза может стать образование гамет с сегментными анеуплоидиями. Именно поэтому носительство инсерций сопровождается серьезными репродуктивными проблемами.

Вероятность рождения ребенка с несбалансированным хромосомным набором для мужчин-носителей инсерции составляет около 32%, а для женщин - 36%. Риск увеличивается при носительстве инсерций небольшого размера, и наоборот, снижается для носителей крупных инсерций. Среди фенотипически нормального потомства около половины индивидуумов будут иметь нормальные хромосомы, тогда как вторую половину составят гетерозиготные носители инсерции.

Транслокация - перенос участка одной хромосомы на другую хромосому. Чаще всего в транслокацию вовлечены две хромосомы, но возможны перестройки с участием трех или более хромосом. В отдельный класс выделяют так называемые робертсоновские транслокации, образующиеся вследствие разрыва и воссоединения двух акроцентрических хромосом в области центромеры. Если при обмене не происходит потери хромосомного материала, такие транслокации называют сбалансированными. Взаимный обмен участками двух разных гомологичных хромосом приводит к формированию реципрокной транслокации. Носительство в кариотипе реципрокных и робертсоновских транслокаций часто не сопровождается какими либо клиническими признаками. При несбалансированных транслокациях возникают фенотипические нарушения, связанные с дисбалансом числа копий участка хромосомы, вовлеченного в перестройку. В таком случае в кариотипе возникают сегментные анеуплоидии, представленные частичной моносомией или частичной трисомией по хромосомному региону, вовлеченному в транслокацию.

Вследствие того что при транслокациях формируется хромосома, представленная участками двух разных хромосом, прохождение такой перестроенной хромосомой мейотического деления имеет свои особенности. Так, в конъюгации принимает участие уже не одна, а две пары гомологичных хромосом. В ходе обмена формируется особая фигура, получившая название «транслокационный крест». Только один из шести возможных вариантов сегрегации хромосом, составляющих транслокационный крест, ведет к формированию сбалансированных гамет. В связи с этим у носителей хромосомных транслокаций высока вероятность нарушений мейоза и формирования несбалансированных и анеуплоидных гамет, что приводит к бесплодию или невынашиванию беременности.

Изохромосома - хромосома, формирующаяся вследствие аномального поперечного деления центромеры, что ведет к разделению короткого и длинного плеча. После дупликации одного из плеч возникает изохромосома по короткому или длинному плечу. Фенотипический эффект у носителей таких перестроек связан как с отсутствием нуклеотидных последовательностей одного из плеч, так и с дупликацией хромосомного материала другого плеча.

Дицентрическая хромосома возникает в результате воссоединения двух поврежденных хромосом, сохранивших свои центромерные последовательности.

Иногда образование дицентрической хромосомы является следствием неравного кроссинговера между блоками сегментных дупликаций. В тех случаях, когда последние находятся в инвертированном положении относительно друг друга и располагаются вблизи центромерных регионов хромосом, неаллельная гомологичная рекомбинация между ними будет приводить к формированию изодицентрических хромосом - изохромосом с двумя центромерными регионами. Именно по такому механизму образуется одна из наиболее распространенных маркерных хромосом, обнаруживаемых у новорожденных с множественными врожденными пороками развития, - изодицентрическая хромосома 15, имеющая в своем составе две центромерные последовательности.

Кольцевая хромосома возникает при утрате обоих теломерных участков одной хромосомы с воссоединением ее концов. Это нестабильная структура, часто подверженная потере при клеточном делении. Фенотипический эффект такой перестройки может быть связан с утратой части хромосомного материала при формировании кольцевой хромосомы, а также с самой ее потерей в части соматических клеток.